Resumen
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A pesar de la identificación con éxito de varios loci genómico relevante, los mecanismos moleculares subyacentes de la esquizofrenia permanecen en gran medida poco clara. Hemos desarrollado un enfoque computacional (NETBAG +) que permite un análisis integrado de los diversos datos genéticos relacionados con la enfermedad utilizando un marco estadístico unificado. La aplicación de este enfoque a las variaciones genéticas de la esquizofrenia asociada, obtenida utilizando métodos de todo el genoma imparciales, nos permitió identificar varias redes de genes coherente relacionados con la orientación axón, la movilidad de las células neuronales, la función sináptica y remodelación cromosómica. Los genes que forman las redes son altamente expresado en el cerebro, con mayor expresión cerebro durante el desarrollo prenatal. Las redes identificadas están relacionadas funcionalmente genes previamente implicadas en la esquizofrenia, el autismo y discapacidad intelectual. Un análisis comparativo del número de copias variantes asociadas con el autismo y la esquizofrenia sugiere que aunque las redes moleculares implicados en estos trastornos distintos pueden estar relacionados, las mutaciones asociadas con cada enfermedad es probable que conduzcan, por lo menos en promedio, a diferentes consecuencias funcionales.
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Un desafío urgente de la genética humana es combinar diversas variaciones genéticas relacionadas con la enfermedad para iluminar caminos y redes afectadas en los trastornos comunes. La esquizofrenia representa un ejemplo importante de un trastorno psiquiátrico común en el que una contribución estadísticamente significativa con susceptibilidad a la enfermedad ahora se ha demostrado para diferentes tipos de variaciones genéticas. En concreto, varios loci genómica asociada con polimorfismos humanos comunes han sido implicados en los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) 1 , 2 , 3 , 4 , una contribución de novo y el número de copias raras variantes (CNV) se ha establecido 5 , 6 , 7 , y una contribución significativa a partir de novo variantes de nucleótido único (SNVS) se demostró en un estudio reciente basado en la secuenciación del exoma en dos poblaciones 8 .
Redes biológicas proporcionan un marco natural para la integración de las diversas variaciones genéticas asociadas con un fenotipo tan complejo y multifactorial como la esquizofrenia 9 , 10.Para identificar redes moleculares afectadas, hemos desarrollado un algoritmo (NETBAG +) que busca grupos cohesivos de genes perturbado por las variaciones genéticas asociadas con la enfermedad ( . Figura 1a ). El enfoque se basa en la red fenotipo descrito previamente 11 , que asigna cada par de genes humanos una puntuación proporcional a la relación de probabilidad de que estos genes están implicados en el mismo fenotipo genético (métodos en línea). La red fenotipo fue utilizado anteriormente para identificar un grupo de genes funcionalmente coherente perturbado por novo CNVs en el autismo 11 . El nuevo NETBAG + enfoque es capaz de integrar datos de múltiples tipos de variación genética: SNVS, CNV y loci implicados-GWAS. El algoritmo de búsqueda codiciosa identifica altamente conectada grupos de genes que se ven afectados por las variaciones genéticas, y la importancia de los grupos identificados se establece a continuación, utilizando una asignación al azar adecuada (Métodos en línea). Aunque nosotros y otros han desarrollado previamente varios métodos para identificar y analizar las redes relacionadas con la enfermedad de genes 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , en nuestro NETBAG conocimiento + es el primer enfoque de principios para la integración de diversas fuentes de variación genética en todo el genoma en virtud de un entorno de trabajo unificado. El poder estadístico de este enfoque integrador se deriva de la convergencia de los diferentes tipos de variaciones genéticas en un conjunto de procesos moleculares relacionados entre sí.